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主后303-311年间，教会遭受马西敏的迫害，当殉道者被带到亚历山大城时，安东尼也跟随前往，他也很渴望称为殉道者，但却觉得没有自首的必要，于是他在旷场上、监狱中服事那些证道勇士，在法庭中他四处奔走，热诚地唤起、鼓励志愿殉道者的勇气。若他们被传召上法庭的，他就接待、服事他们，陪伴他们直至他们逝世殉道。当法官看见安东尼与他得伙伴无所惧怕的表现，于是下令，即时生效，不允许任何隐修士暗躲在城里。然而第二天，安东尼却仍旧在法庭出现，毫无畏惧地站在显眼的地方，在场有许多人，甚至地方行政长官也看见他。他这些做，显示出基督徒的无畏精神。安东尼曾经祈祷盼望能为主殉道，但主却没有让他成为殉道者，主为着我们和其他人保守他。因为许多人看见他的生活行为，就以他为模仿者，要学习他的榜样。所以，安东尼仍然照常劳苦地服事那些为主证道的人。

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在主后311年11月25日，亚历山大的大主教彼得殉道，而迫害也告一段落，安东尼返回他的隐居所，每天都是克己的生活，为着信德作战。他要求自己更严紧进行苦修，他不断禁食，从那时候开始，直至死亡的时候，从来没有更换衣服和洗澡。

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在安东尼返回沙漠之后，他做了一个决定：就是在一段时间之内，不会外出，也不会接见访客。当时，有一个名叫马地亚努的军官来找他，求他出来为他那被邪灵搅扰的女儿，祈求上主的医治，但安东尼始终没有开门接见那军官，只在门内告诉他，自己也不过是普通的人，正如他一样，如果军官同样相信主，他可以按着信心直接向上主祈求，他也会蒙神垂听。那军官离开，靠着信心向基督祈求，结果，他的女儿摆脱了邪灵的搅扰。还有许多其他神迹奇事，主借着安东尼行得。因为主曾如此说：“你们祈求，就给你们，寻找就寻见”（路11:9）有许多病人，往他那里寻求医治，可是他不肯开门，病人只好在他居所的门口露宿，后来因为他们自己的信心和真诚的祈祷，都得着医治。

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因为许多人来找他，使他原定的计划受到搅扰，不能静静地隐居苦修，安东尼更恐怕因主借他所行的一切奇妙事迹，人会过分看重他而注目在他身上，于是，他决定到一个没有人认识的地方——大巴，继续苦修生活。他从弟兄们那里得了一些面包，就独自走到尼罗河河畔等候船只。忽然，他听见一个从天上而来的声音问他要往哪里去？原因为什么？这是他惯常听见的声音，他便说出实际的原因，那声音回答他：“无论他往大巴，或下到埃及的布希利，都会有更多人搅扰你。如果你真愿意独自一人静修，最好是深入旷野沙漠。”于是，安东尼便问谁人指示他得路，那声音便指示他，有一个撒拉撒人，正往那条路走去，安东尼便走近他们，并问可否与他们同行。他们好像是受了上主的命令，乐意地答应他结伴前行。步行三日后，他们来到一座高山面前，山脚下有一股水泉，泉水清甜，一片平坦土地，还有种植了一些棕枣树。

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安东尼十分喜爱这地方，正如上主在河畔指示他的：他从同行的人中得了一些面包，便决定独自留在那里，那些撒拉撒人，看见他这样热爱这地方，以地为旅程的中途站，时常经过这地，并为安东尼送面包，那里的棕枣也成了他的食粮。过了不久，他的 弟兄们知道这地方，热情地送面包给安东尼，但他觉得这会带给他们不少麻烦，为了避免他们长途跋涉的劳苦，他请求别人帮助，带一把锄头，斧子和一些种子前来，于是他亲手耕种（他感觉很高兴，因为不用再给别人带来负担），这些种作成了他每年的工作。后来，由于还有人继续来造访，他便种植一些菜蔬供应到访的客人，使他们也可以享用。起初，旷野中的野兽，常常来饮水并践踏了他得农作物，于是他奉主的名命令野兽们离开，不准它们再来，从此以后，它们再也不敢接近那地方了。